Αργότερα όμως επιδόθηκε ως επαγγελματίας ηθοποιός λαμβάνοντας μέρος και σε επαρχιακές θεατρικές περιοδείες με τους θιάσους Βεάκη και Νέζερ παρουσιάζοντας τον "Οιδίποδα τύραννο". Προκειμένου εν τω μεταξύ ν΄ αντιμετωπίσει τις οικογενειακές αντιρρήσεις για το επάγγελμα που είχε διαλέξει αναγκάσθηκε να κόψει (περιορίσει) το επίθετό του, αν και αυτό δεν μείωσε τη ρήξη που είχε με τον πατέρα του για πολλά χρόνια.
Βραδύτερα προσλήφθηκε από τον θίασο της Μαρίκας Κοτοπούλη με το θίασο της οποίας και σημείωσε το 1925 τη πρώτη του μεγάλη επιτυχία στο έργο του Αρτζιμπάσεφ "Πόλεμος" που υποδυόταν το ρόλο του βιολιστή, έτσι δεν άργησε αν και αυτοδίδακτος ν΄ αναγνωρισθεί η εξέχουσα καλλιτεχνική μορφή του μεταξύ των Ελλήνων πρωταγωνιστών της δραματικής σκηνής.
Ιστορικής επιτυχίας θεωρήθηκαν οι παραστάσεις του στο πρωτοποριακό τότε συγκρότημα της "Ελεύθερης Σκηνής" το 1930. Στη συνέχεια αναγνωρίσθηκε από τους καλύτερους πρωταγωνιστές του Εθνικού Θεάτρου, στις παραστάσεις του οποίου στην Αγγλία (1939) με τον "Άμλετ" του Σαίξπηρ κρίθηκε από τους Άγγλους κριτικούς ως Παγκόσμιος καλύτερος Άμλετ των τελευταίων 50 ετών.
Ο Αλέξης Μινωτής υποδύθηκε σχεδόν όλους τους ρόλους σε όλα τα θεατρικά είδη, από φάρσες μέχρι μελοδράματα (όπερες) και από κωμωδία μέχρι τραγωδία, δημιουργώντας μια καριέρα διεθνούς ακτινοβολίας. Κυριότεροι δημιουργικοί ρόλοι του Αλέξη Μινωτή ήταν στους πρωταγωνιστικούς ρόλους των έργων: "Ιούλιος Καίσαρ" και "Άμλετ" του Σαίξπηρ, "Δον Κάρλος" του Σίλλερ, "Ιβάν ο τρομερός", "Πέερ Γκυντ", "Μάκβεθ", "Βασιλιάς Ληρ", "Βρυκόλακες" κ.ά.
Το 1940 παντρεύτηκε την Κατίνα Παξινού και μαζί εμφανίζονταν στο Βασιλικό Θέατρο που δημιούργησαν. Στη περίοδο όμως της κατοχής στην Ελλάδα (1941) ο Αλέξης Μινωτής κατέφυγε στις ΗΠΑ.
Το 1946 ο Μινωτής εισήλθε στο Χόλυγουντ και έλαβε μέρος στη κινηματογραφική ταινία του Άλφρεντ Χίτσκοκ "Notorious" μαζί με τον Κάρι Γκραντ και την Ίνγκριντ Μπέργκμαν. Την ίδια χρονιά συμμετείχε ακόμη στη ταινία "Chase" μαζί με την Μισέλ Μοργκάν. Από εκεί το 1952 προσκλήθηκε από το Εθνικό Θέατρο στην Αθήνα (μαζί με την Κατίνα Παξινού) για έκτακτες εμφανίσεις σε αρχαία δράματα και στους "Βρυκόλακες" του Ίψεν.
Τότε ανταποκρινόμενος στο αίτημα της Βασίλισσας Φρειδερίκης για γύρισμα χολιγουντιανής ταινίας στην Ελλάδα συμμετείχε στο "Παιδί και το Δελφίνι" με την Σοφία Λόρεν που γυρίστηκε στην Ύδρα.
Το ίδιο έτος μετά τις παραστάσεις στην Ελλάδα συμμετείχε στις παραστάσεις αρχαίων δραμάτων του Εθνικού Θεάτρου στη Νέα Υόρκη. Στις παραστάσεις εκείνες ο "Οιδίπους Τύραννος" του Σοφοκλή ανεβάστηκε με δική του σκηνοθεσία.
Επίσης σκηνοθέτησε στη συνέχεια τις τραγωδίες "Εκάβη" και "Μήδεια" του Ευριπίδη στις οποίες και πρωταγωνίστησε η Κατίνα Παξινού καθώς και τις τραγωδίες "Αντιγόνη" και "Οιδίπους επί Κολονώ" που πρωταγωνιστούσε ο ίδιος.
Το 1958 ανέβασε στην Αμερική (Dallas Civil Opera) και στο Κόβεντ Γκάρντεν στο Λονδίνο την όπερα του Κερουμπίνι "Μήδεια" με πρωταγωνίστρια την Μαρία Κάλλας.
Η παράσταση εκείνη κρίθηκε ως βάση υψηλού υποδείγματος σύγχρονης σκηνοθεσίας μελλοδράματος (όπερας). Επίσης εμφανίσθηκε και στο Μπροντγουέι στην "Ηλέκτρα" με την Μαρίκα Κοτοπούλη.
Ο Αλέξης Μινωτής είχε επίσης λάβει μέρος και στη ξένη κινηματογραφική επιτυχία "Γη των Φαραώ" με την Τζόαν Κόλινς.
Πέθανε στην Αθήνα στις 11 Νοεμβρίου 1990 μένοντας πιστός στη μνήμη της συζύγου του Κατίνας Παξινού μέχρι τον θάνατό του.
